Ο Νέστος πηγάζει και αυτός από τα όρη Ρίλα της Βουλγαρίας και χύνει τα νερά του στο Θρακικό Πέλαγος, όπως και ο Έβρος. Το βουλγαρικό του όνομα είναι Μέστα. Το συνολικό του μήκος είναι 243 χιλιόμετρα, αλλά εντός ελληνικού εδάφους βρίσκονται τα τελευταία 130. Συγκαταλέγεται στα πέντε μεγαλύτερα ελληνικά ποτάμια και σχηματίζει και αυτός ένα εντυπωσιακό Δέλτα στις εκβολές του. Αποτελεί το φυσικό σύνορο μεταξύ των νομών Καβάλας και Ξάνθης, και θεωρείται το δυτικό όριο της Θράκης. Το Δέλτα καταλαμβάνει 550.000 στρέμματα από τη Νέα Καρβάλη μέχρι τα Άβδηρα και έχει χαρακτηριστεί «Υγροβιότοπος Διεθνούς σημασίας», προστατευόμενος με τη Σύμβαση Ramsar. Ολόκληρο το Δέλτα μαζί με τα υγροτοπικά συστήματα των λιμνών Βιστωνίδα και Ισμαρίδα περιλαμβάνεται εντός του Εθνικού Πάρκου Ανατολικής Μακεδονίας–Θράκης, το οποίο ιδρύθηκε το 2008. Εκεί βρίσκεται και το σημαντικό παραποτάμιο δάσος Κοτζά Ορμάν, γνωστό και ως Μεγάλο Δάσος.

Ο Ηρόδοτος αναφέρει πως ο Νέστος αποτελούσε το βόρειο όριο εξάπλωσης των λιονταριών στην αρχαία Ελλάδα. Σήμερα μπορεί να μην έχουμε λιοντάρια στο Νέστο, αλλά η ποικιλία των ζώων που βρίσκουν φιλόξενο καταφύγιο στο δέλτα και την γύρω περιοχή είναι εντυπωσιακή: Έχουν καταγραφεί 300 περίπου είδη ορνιθοπανίδας, 30 είδη αρπακτικών, 11 είδη αμφιβίων και 21 είδη ερπετών. Όσον αφορά την ιχθυοπανίδα, στο υδάτινο οικοσύστημα του Νέστου (ποταμός, παραπόταμοι, και λιμνοθάλασσες) έχουν καταγραφεί συνολικά 37 είδη, εκ των οποίων 17 είναι ευρύαλα, ζουν δηλαδή σε υφάλμυρα νερά, στις εκβολές του ποταμού. Στον ποταμό έχουν κατασκευαστεί τα φράγματα Θησαυρού και Πλατανόβρυσης με τα αντίστοιχα υδροηλεκτρικά έργα. Ο Νέστος δεν ήταν πλωτός ούτε στην αρχαιότητα και δεν είχε συγκοινωνιακή σημασία για την ευρύτερη περιοχή της Μακεδονίας και της Θράκης. Ήταν όμως σημαντικός για την επιβίωση των παρόχθιων πληθυσμών στις εκβολές του, αφοί οι φερτές ύλες που μετέφερε καθιστούσαν εύφορους τους κάμπους της σημερινής Ξάνθης και της Χρυσούπολης. Έτσι συνέβαλλε σημαντικά στην ακμή αρχαίων οικισμών όπως τα Άβδηρα και η Πέρνη. Μετά τους αρχαίους χρόνους η κοίτη του άρχισε να γίνεται ασταθής και οι πλημμύρες του πιο συχνές, με αποτέλεσμα την παρακμή αρκετών οικισμών, συμπεριλαμβανομένων και των Αβδήρων, και μετατόπιση του οικιστικού ενδιαφέροντος στα ανάντη του Δέλτα του ποταμού, με χαρακτηριστικό παράδειγμα την ίδρυση της Τοπείρου, στις παρυφές των βουνών.